저출력 레이저 치료(LLLT)의 이상성 용량 반응

저출력 레이저 치료, LLLT는 낮은 출력의 가시광선 또는 근적외선을 생체조직에 조사하여 통증과 염증을 줄이고 조직 재생을 촉진하는 치료 방식이다. 일반적으로 1~500mW 수준의 출력과 600~1,000nm 범위의 적색광·근적외선이 사용되며, 조직을 태우거나 제거하는 열적·절제성 방식이 아니라 식물의 광합성에 비유되는 비열성·광화학적 작용을 이용한다. 1967년 헝가리의 엔드레 메스터가 쥐의 털이 저출력 루비 레이저를 조사한 부위에서 더 빨리 자라는 것을 관찰하면서 처음 보고됐고, 이후 100건이 넘는 3상 무작위 대조시험과 1,000건 이상의 기초 연구가 축적됐다.

이 논문은 그 가운데 특히 "용량"의 문제, 즉 빛을 많이 조사할수록 효과가 커지는 것이 아니라 일정 지점을 넘으면 오히려 효과가 사라지거나 억제로 바뀌는 이상성 용량 반응, biphasic dose response을 정리한 종설이다.

치료의 '약'과 '용량'을 구분해야 하는 이유

논문은 LLLT를 두 가지 파라미터 세트로 나누어 기술할 것을 제안한다. 하나는 파장, 조사강도(W/cm²), 펄스 구조, 결맞음성, 편광 등 빛 자체의 성질을 정의하는 '약(medicine)'이고, 다른 하나는 조사 시간으로 정의되는 '용량(dose)'이다.

흔히 쓰이는 에너지(J)나 에너지밀도(J/cm²)는 출력과 시간을 하나의 값으로 합쳐버린 표현이다. 그런데 실제 연구에서는 출력을 두 배로 올리고 시간을 절반으로 줄여 같은 에너지를 전달해도 생물학적 반응이 달라지는 경우가 반복적으로 관찰됐다. 즉 조사강도와 시간 사이의 상반 관계(reciprocity)가 성립하지 않는다. 논문은 이 때문에 빛의 네 가지 파라미터를 먼저 정의하고 조사 시간을 별도로 기술하는 방식이 가장 안전하다고 본다.

주요 작용 원리

세포에 조사된 빛은 미토콘드리아 전자전달계의 최종 효소인 시토크롬 c 산화효소, Cytochrome c oxidase에 흡수되는 것으로 설명된다. 헤모글로빈과 멜라닌은 짧은 파장을, 물은 1,100nm 이상의 적외선을 강하게 흡수하기 때문에 조직 침투가 가장 잘 되는 구간은 대략 650~1,200nm의 이른바 '광학적 창'이며, 사람과 동물 치료에 600~1,100nm가 주로 쓰이는 이유도 여기에 있다.

빛이 흡수되면 전자전달 반응과 미토콘드리아 호흡이 활성화되고 세포 에너지원인 ATP 생성량이 증가한다. 또한 산화질소, NO는 시토크롬 c 산화효소에 결합해 산소와 경쟁하며 호흡을 억제할 수 있는데, 레이저 빛이 결합된 산화질소를 분리시키면 산소가 다시 결합해 호흡이 회복될 수 있다.

이와 함께 저출력 레이저는 낮은 수준의 활성산소종, ROS 생성을 증가시켜 세포의 산화·환원 상태를 변화시킨다. 이 변화는 NF-κB와 같은 산화환원 민감성 전사인자를 활성화하여 유전자 발현에 영향을 주고, 그 결과 세포 증식·이동·부착이 증가하고 세포자멸사는 억제되는 방향의 반응이 유도될 수 있다. 조직 수준에서는 혈관 신생, 콜라겐 합성, 상처·신경·힘줄·연골·뼈의 회복, 통증과 부종 감소 등이 보고됐다.

이상성 용량 반응, 아른트-슐츠 곡선

논문의 핵심은 이 반응이 용량에 비례하지 않는다는 점이다. 에너지가 너무 적으면 최소 역치에 도달하지 못해 아무 반응이 없고, 역치를 넘으면 생체자극이 일어나지만, 에너지가 지나치면 자극 효과가 사라지고 오히려 억제(bioinhibition)로 바뀐다. 이 종 모양의 곡선은 19세기말 슐츠와 아른트가 제시한 아른트-슐츠 법칙, 그리고 현대의 호메시스(hormesis) 개념으로 설명된다.

이상성 반응은 두 축 모두에서 관찰된다.

• 조사강도(W/cm²): 쥐 심근경색 모델에서 에너지밀도를 고정하고 조사강도만 바꿨을 때 5mW/cm²에서 효과가 가장 컸고, 더 낮은 2.5mW/cm²와 더 높은 25mW/cm² 모두에서 효과가 떨어졌다. 압박궤양 치유 연구에서도 0.7~40mW/cm² 중 8mW/cm²에서만 유의한 개선이 나타났다. 힘줄병증 RCT 25건을 검토한 리뷰에서는 실패한 연구 대부분이 국제 학회 권고치를 초과한 조사강도를 사용한 것으로 확인됐다.
• 에너지밀도(J/cm²): 섬유아세포 증식은 0.18, 0.45, 0.88 J/cm² 등 연구마다 다른 지점에서 정점을 보였고, 9 J/cm²에서는 오히려 감소했다. 류마티스 활막세포에서는 8 J/cm²에서 정점이 관찰됐다.

논문은 최적 조사강도가 연구마다 1~1,800mW/cm²로 크게 엇갈리는 이유 중 하나로 레이저 빔 측정의 문제를 지적한다. 다이오드 레이저 빔은 원형이 아니고 중심부가 가장자리보다 밝기 때문에 같은 배양접시 안에서도 세포가 받는 조사강도가 달라지며, 빔의 경계를 정의하기 어려워 연구기관 간 계산값이 크게 달라질 수 있다는 것이다.

저자 연구실의 실험 결과

논문은 저자들이 직접 수행한 네 가지 연구를 근거로 제시한다.

• NF-κB 활성화(생체외): 쥐 배아 섬유아세포에 810nm 레이저를 조사한 결과 0.3 J/cm²에서 활성화가 최대였고, 3 J/cm²와 30 J/cm²에서는 오히려 감소했다.
• ROS 생성: 같은 조건에서 활성산소 생성 역시 0.3 J/cm²에서 최대치를 보였다.
• 쥐 상처 치유(생체내): 635nm 광원으로 1, 2, 10, 50 J/cm²를 조사했을 때 2 J/cm²에서 치유 효과가 가장 컸고, 50 J/cm²에서는 무처치 대조군보다 상처가 더 확대되는 악화가 나타났다.
• 쥐 관절염(생체내): 810nm 레이저로 조사한 네 가지 조건 중 세 조건이 스테로이드에 준하는 부종 감소 효과를 보였으나, 유일하게 실패한 조건은 조사 시간이 1분에 불과했던 경우로 나타나, 총 에너지뿐 아니라 조사 시간 자체가 중요한 변수일 수 있음을 시사했다.

억제가 일어나는 이유에 대한 세 가지 가설

논문은 고용량에서 효과가 역전되는 기전으로 세 가지 가능성을 제시한다. 첫째, 낮은 수준의 ROS는 세포 증식을 자극하지만 높은 수준에서는 증식을 억제하고 세포를 손상시킨다는 점. 둘째, 산화질소 역시 양에 따라 보호적으로도 해롭게도 작용하는 양면성 분자라는 점. 셋째, 고용량에서만 활성화되는 별도의 세포독성 경로가 존재해 저용량의 이로운 효과를 압도한다는 점으로, 실제로 고용량 조사에서 미토콘드리아 카스파제-3 경로를 통한 세포자멸사가 유도된 연구가 인용된다.

핵심 결론

저출력 레이저의 빛은 미토콘드리아에 흡수되어 ATP와 낮은 수준의 활성산소 생성을 증가시키고, 전사인자와 유전자 발현을 조절함으로써 세포 증식·이동, 상처 치유, 조직 재생, 염증 및 통증 감소에 영향을 줄 수 있다. 다만 그 효과는 용량에 비례하지 않으며, 일반적으로 3~5 J/cm² 수준의 적색광·근적외선은 생체내에서 유익한 반면 50~100 J/cm²와 같은 과도한 용량은 효과를 잃거나 오히려 해로울 수 있다. 조사강도와 조사 시간을 함께 관리해야 하며, 같은 총 에너지라도 전달 방식에 따라 결과가 달라질 수 있다는 점이 이 논문의 실질적 시사점이다.

이 논문은 하나의 임상시험 결과를 제시한 연구가 아니라, 기존 연구들과 저자 연구실의 실험 결과를 종합해 저출력 레이저의 작용기전과 적정 용량 개념을 설명한 종설 논문이다. 하버드 의과대학·매사추세츠 종합병원 웰먼 광의학센터의 마이클 햄블린 연구팀 등이 참여했으며, 2009년 학술지 Dose-Response에 게재됐다.